Skupina znanstvenika Sveučilišta u Torontu, predvođena poznatim hrvatskim znanstvenikom i molekularnim biologom akademikom prof. dr. Igorom Štagljarom, došla je do ključnog otkrića u istraživanju glioblastoma, najagresivnijeg i najsmrtonosnijeg tumora mozga, a rezultati njihovog istraživanja objavljeni su u renomiranom znanstvenom časopisu “Signal Transduction and Targeted Therapy”, koji ima faktor odjeka (impact factor) 53.

Znanstveni tim prof. dr. Štagljara otkrio je da glioblastom koristi protein CLIC1 kao svojevrsni “električni prekidač” za rast i preživljavanje.

Pojašnjavajući da su u svom radu pokazali da se taj protein u tumorskim stanicama premješta na njihovu površinu i stvara kanale koji omogućuju prijenos signala za rast tumora akademik prof. dr. Štagljar ističe da je to važno jer su identificirali novu “Ahilovu petu” glioblastoma.

– Iako ovo nije lijek, riječ je o velikom koraku naprijed u razumijevanju kako tumor funkcionira i gdje ga možemo pokušati zaustaviti.

Glioblastom je najagresivniji i najsmrtonosniji primarni tumor mozga kod odraslih.

Riječ je o izuzetno invazivnom raku koji vrlo brzo raste i širi se u okolno zdravo moždano tkivo, zbog čega ga je gotovo nemoguće u potpunosti kirurški ukloniti.

Unatoč standardnom liječenju koje uključuje operaciju, zračenje i kemoterapiju, prognoza za pacijente ostaje izrazito loša, a prosječno preživljenje iznosi svega 12 do 15 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze.

U Hrvatskoj se procjenjuje da od glioblastoma godišnje oboli između 250 i 300 ljudi. Iako se radi o relativno rijetkoj bolesti, njezina smrtnost je vrlo visoka, a gotovo svi pacijenti dožive povrat bolesti nakon početnog liječenja.

Prof. dr. Igor Štagljar

Zbog čega se glioblastom tako teško liječi?

– Glioblastom je izuzetno agresivan i heterogen tumor – sastoji se od različitih populacija stanica koje se brzo prilagođavaju terapiji.

Zbog te prilagodljivosti, tumor gotovo uvijek razvije otpornost i ponovno se pojavi nakon liječenja. Upravo zato je ključno razumjeti temeljne mehanizme koji pokreću njegov rast – poput uloge CLIC1.

Jedan od glavnih razloga zašto ga je teško liječiti jest njegova izrazita složenost na molekularnom nivou.

Tumor nije homogena masa, već se sastoji od različitih populacija stanica koje se međusobno razlikuju i različito reagiraju na terapiju. To znači da, i kada terapija uništi velik dio tumora, preostale stanice mogu preživjeti i ponovno pokrenuti rast bolesti. Osim toga, stanice glioblastoma izuzetno se brzo prilagođavaju i razvijaju otpornost na postojeće terapije.

Dodatni problem predstavlja činjenica da se tumorske stanice infiltriraju duboko u zdravo moždano tkivo, što onemogućuje potpuno kirurško uklanjanje.

Također, krvno-moždana barijera, prirodni zaštitni mehanizam mozga, sprječava mnoge lijekove da uopće dođu do tumora u dovoljno učinkovitim koncentracijama. Sve to čini glioblastom jednim od najvećih izazova moderne onkologije.

Upravo zato su nova istraživanja usmjerena na bolje razumijevanje molekularnih mehanizama koji pokreću rast tumora, kako bi se identificirale nove, preciznije mete za razvoj učinkovitijih terapija.

Govorimo o ozbiljnoj bolesti ne samo globalno, nego i u Hrvatskoj?

– U Hrvatskoj godišnje od glioblastoma oboli oko 250 do 300 ljudi. Unatoč najboljoj dostupnoj terapiji – operaciji, zračenju i kemoterapiji – većina pacijenata živi samo 12 do 15 mjeseci nakon dijagnoze.

Globalno gledano, situacija je slična, što dodatno naglašava koliko su nova otkrića i novi terapijski pristupi hitno potrebni.

Kako CLIC1 povezuje ključne signalne puteve u tumoru?

– Tumor možemo zamisliti kao kompleksnu mrežu komunikacije. Receptori EGFRvIII i OSMR djeluju kao “glavni zapovjednici” koji šalju signale za rast, ali bez posrednika ne mogu učinkovito komunicirati. CLIC1 upravo tu ima ključnu ulogu – on djeluje kao “posrednik” koji povezuje te signale u snažan, zatvoren krug. Taj krug omogućuje tumorskim stanicama kontinuirani rast i dijeljenje. Kada uklonimo CLIC1, taj komunikacijski sustav se raspada.

Razvili ste i protutijelo koje cilja CLIC1 – koliko je to obećavajuće?

– U predkliničkim istraživanjima na miševima rezultati su vrlo ohrabrujući. Razvili smo “pametno” protutijelo koje prepoznaje CLIC1 isključivo na površini tumorskih stanica i selektivno djeluje na njih, bez oštećenja zdravog tkiva.

To je važan dokaz da je CLIC1 terapijski relevantna meta. Međutim, treba naglasiti da smo još daleko od primjene kod ljudi – slijede opsežna ispitivanja sigurnosti i učinkovitosti.

Može li ovo otkriće dovesti do novih terapija za glioblastom?

– Današnje terapije često ne uspijevaju jer tumor brzo razvija otpornost i pronalazi alternativne puteve za rast. Ciljanjem CLIC1 pokušavamo “isključiti struju” cijelom komunikacijskom sustavu tumora.

Upravo takav pristup – precizno ciljanje ključnih molekularnih mehanizama – predstavlja budućnost liječenja. Iako trenutno ne postoji učinkoviti lijek za glioblastom, ovakva otkrića otvaraju vrata razvoju personaliziranih terapija koje bi mogle značajno poboljšati ishode liječenja.

Što je sljedeći korak vašeg istraživanja?

– Sljedeći koraci uključuju detaljna ispitivanja sigurnosti i učinkovitosti našeg protutijela, kao i daljnje razumijevanje uloge CLIC1 u različitim podtipovima tumora. Cilj je razviti temelje za buduća klinička ispitivanja, ali važno je naglasiti da je to dugotrajan proces.

O koliko dugotrajnom procesu se radi?

– Razvoj od ovakvog laboratorijskog otkrića do kliničke primjene obično traje između 5 i 10 godina, ponekad i dulje.

U našem slučaju prvi korak je optimizacija terapijskog protutijela, kojeg smo testirali u miševima, za primjenu kod ljudi, odnosno njegova tzv. “humanizacija”.

Nakon toga slijede opsežna preklinička ispitivanja sigurnosti i učinkovitosti. Tek kada ti rezultati budu dovoljno čvrsti, može se razmišljati o kliničkim studijama na pacijentima.

Važno je naglasiti da je glioblastom izuzetno kompleksan tumor koji brzo razvija otpornost. Također, moj tim se neće baviti daljnjom optimizacijom protutijela jer to nije u domeni našeg rada, ali činjenica da smo identificirali novu “Ahilovu petu” daje čvrstu osnovu za razvoj terapije.

Borba protiv raka je globalni javnozdravstveni problem, a vaš istraživački tim u toj borbi koristi i umjetnu inteligenciju?

– Da, umjetna inteligencija ima sve važniju ulogu u našim istraživanjima, posebno kod kompleksnih tumora poput glioblastoma, ali i karcinoma pluća, gušterače i debelog crijeva.

AI algoritmi omogućuju znatno bržu identifikaciju novih kemijskih spojeva koji bi već u relativno kratkom roku mogli doći do testiranja u pacijentima.

Taj pristup smo po prvi put detaljno opisali prošle godine u časopisu Nature Biotechnology. Kombinacijom umjetne inteligencije i molekularne biologije značajno ubrzavamo proces otkrivanja lijekova. U našem slučaju koristimo i napredne AI/kvantno-računalne metode. To predstavlja veliki iskorak u odnosu na tradicionalne pristupe.

Znači li to da umjetna inteligencija postaje neizostavan partner medicine?

– Definitivno da! Kod bolesti poput glioblastoma, gdje postoji velika biološka složenost, AI omogućuje povezivanje podataka koje bi inače bilo nemoguće integrirati.

Danas se već koristi u analizi medicinskih snimki, gdje može vrlo precizno detektirati tumore na CT-u i MRI-u. Također pomaže u ranom otkrivanju raka kroz analizu genoma i krvnih biomarkera.

U radioterapiji omogućuje izradu preciznijih planova liječenja koji štite zdravo tkivo. Osim toga, AI pomaže u predviđanju tijeka bolesti i optimizaciji kliničkih procesa.

Ukratko, ne zamjenjuje liječnike, ali postaje ključan alat u njihovom radu.

U čemu je njena najveća snaga?

– Najveća snaga umjetne inteligencije je u brzini i sposobnosti prepoznavanja kompleksnih obrazaca u velikim skupovima podataka. To je posebno važno kod tumora poput adenokarcinoma pluća, raka gušterače, glioblastoma i raka debelog crijeva, gdje su mehanizmi tih tumora izuzetno složeni.

AI može identificirati ključne “čvorove” u tim mrežama, poput CLIC1 kod glioblastoma, koji su presudni za opstanak tumora.

Također omogućuje analizu milijuna potencijalnih terapijskih molekula u vrlo kratkom vremenu, te time otvara potpuno nove pristupe liječenju.

Upravo ta kombinacija brzine i dubine analize čini je revolucionarnom.

Lani ste se udružili i s vodećom tvrtkom za otkrivanje lijekova pomoću umjetne inteligencije, Insilico Medicine. Kako napreduje ta suradnja?

– Suradnja s Insilico Medicine napreduje vrlo dobro i već daje konkretne rezultate. Njihovu AI platformu koristimo za dizajn novih molekula koje ciljaju ključne proteine uključene u rast tumora, uključujući i one koje je teško “dohvatiti” klasičnim pristupima. U našem laboratoriju zatim te molekule testiramo u živim stanicama, organoidima i eksperimentalnim životinjama.

Takva kombinacija umjetne inteligencije i molekularne onkologije pokazala se izuzetno učinkovitom. Već imamo nekoliko vrlo obećavajućih kandidata u ranoj fazi razvoja. Ovakav pristup značajno ubrzava put od otkrića do potencijalnog lijeka – proces koji je ranije trajao godinama sada se može skratiti na mjesece.

Hoćete reći da smo sve bliže UI lijekovima?

– Da, danas smo bliže nego ikada prije razvoju lijekova temeljenih na umjetnoj inteligenciji. Već postoje prvi kandidati koji ulaze u klinička ispitivanja, što je prije nekoliko godina bilo nezamislivo.

Posebno je zanimljiv primjer lijeka za pulmonarnu fibrozu razvijenog u suradnji s Insilico Medicine, koji je već pokazao vrlo obećavajuće rezultate u kasnoj fazi kliničkih istraživanja.

Pulmonarna fibroza je teška, progresivna bolest pluća kod koje dolazi do ožiljkavanja tkiva, što postupno onemogućuje normalno disanje.

Prognoza je često loša, a postojeće terapije mogu samo usporiti napredovanje bolesti, ali ne i zaustaviti ili izliječiti bolest. Upravo zato postoji velika potreba za novim, učinkovitijim lijekovima.

Ovaj primjer pokazuje da umjetna inteligencija može dovesti do stvarnih terapijskih rješenja za ozbiljne i do sada teško liječive bolesti.

Po mom mišljenju, Insilico Medicine ima realnu šansu postati prva kompanija koja će dobiti regulatorno odobrenje za lijek razvijen isključivo pomoću umjetne inteligencije. U našem radu jasno vidimo koliko AI ubrzava cijeli proces otkrivanja lijekova. Smjer razvoja je vrlo jasan i izuzetno obećavajući.

Prof. dr. Igor Štagljar

Onda se u narednim godinama mogu očekivati značajniji pomaci u borbi protiv raka?

– Vjerujem da ulazimo u razdoblje značajnih pomaka u onkologiji. Kombinacija novih bioloških otkrića, poput naše identifikacije CLIC1, i umjetne inteligencije mijenja način na koji razvijamo terapije.

Uz to, imunoterapija doživljava novu generaciju razvoja, s pristupima koji mogu još preciznije aktivirati imunološki sustav protiv tumora. Sve bolje razumijemo mehanizme otpornosti tumora, što je ključno za bolesti poput glioblastoma i karcinoma pluća. Iako ne treba stvarati nerealna očekivanja, napredak je danas brži nego ikad prije.

Realno je očekivati vidljiva poboljšanja u ishodima liječenja u narednim godinama.

Iako ste godinama izvan Hrvatske veze s domovinom svo to vrijeme održavate. Za ljeto pripremate i veliki znanstveni skup u Splitu?

– Od 1. do 3. srpnja u Splitu dr. Danica Ramljak i ja organiziramo međunarodni simpozij AI-Powered Medicine: From Discovery to Impact, u suradnji s MedILS-om, Sveučilištem u Splitu, Gradom Splitom, Splitsko-dalmatinskom županijom i Hrvatskim onkološkim društvom.

Na simpoziju ćemo okupiti vodeće svjetske znanstvenike i predstavnike farmaceutske industrije koji rade na primjeni umjetne inteligencije u medicini. Fokus će biti na konkretnim rješenjima – od otkrivanja novih lijekova do njihove primjene u kliničkoj praksi. Posebno nam je važno potaknuti otvoreni dijalog između akademske zajednice, industrije i liječnika. Vjerujem da će ovaj skup dodatno pozicionirati Split i Hrvatsku na globalnoj karti biomedicinskih inovacija.

Ujedno, ovakvim inicijativama želimo graditi mostove između Hrvatske i svijeta te dugoročno doprinijeti razvoju snažnije, modernije i konkurentnije hrvatske znanosti i medicine.