Na kraju godine čiji završetak nećemo obilježiti velikim blagdanskim proslavama, godine koju bi mnogi najradije preskočili, svijet će dobiti cjepivo protiv novog virusa koji je izazvao najveću epidemiju u ovom stoljeću i jednu od najvećih svjetskih kriza.

Velik je to dar za čovječanstvo posebno ako se uzme u obzir da su prije manje od godinu dana znanstvenici o novom koronavirusu znali jako malo i nije bilo niti jednog načina kako se zaštiti od bolesti od koje je dosad preminulo milijun i pol ljudi. U godini u kojoj je svijet stao, trijumfirali su znanost i istraživački potencijali, a utrka za pronalaskom cjepiva protiv virusa SARS CoV-2 rezultirala je s 13 različitih cjepiva, koliko ih u ovom trenutku u više zemalja nalazi u završnim fazama ispitivanja.

Prva odobrenja novih cjepiva već su započela, a prva cijepljenja najugroženijih očekuju se već u ovoj godini. Europa čije su zemlje snažno pogođene koronavirusom i koje upravo prolaze drugi lockdown, u sljedećih mjesec i pol trebala bi u opticaju imati prve doze cjepiva dvaju proizvođača – Pfizer/BioNTecha i Moderne.

Ipak, prof. dr. Bojan Polić sa Zavoda za histologiju i embriologiju Medicinskog fakulteta u Rijeci kaže da ćemo još dosta dugo živjeti s epidemijom koronavirusa, najvjerojatnije do jeseni iduće godine, kada možemo očekivati dovoljno velik obuhvat procijepljenih, a time i kontrolu nad širenjem epidemije.

Izazovni blagdani

Nalazimo se u odbrojavanju do trenutka odobrenja prvih cjepiva protiv koronavirusa. Velika Britanija upravo je prva odobrila cjepivo prvog proizvođača, u Europskoj uniji, ono bi trebalo biti odobreno do kraja godine, a Rusija je pak unutar svojih granica naredila cijepljenje domaćim cjepivom Sputnik V. Kakvi su blagdani, zapravo, pred nama?

– Premda se radi o vrlo optimističnim vijestima koje najavljuju mogućnost stavljanja epidemije pod kontrolu tijekom sljedeće godine, još ćemo imati dosta problema s epidemijom u sljedećem razdoblju od nekih četiri do šest mjeseci. Naime, cjepivo konzorcija Pfizer/BioNTech još treba odobriti i EMA, europska regulatorna agencija za lijekove, koja će o tome raspravljati na sjednici zakazanoj 29. prosinca. Ako donese pozitivnu odluku, onda i regulatorne agencije pojedinih članica moraju također odobriti upotrebu cjepiva na svojim teritorijima.

Kod nas je to HALMED, odnosno Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode. Hrvatska će vjerojatno dobiti prve doze cjepiva, njih 125.000 od spomenutog konzorcija, do kraja godine, no prvi val cijepljenja moći će početi najranije tijekom siječnja sljedeće godine među prioritetnim skupinama, zdravstvenim radnicima, starijim osobama i kroničnim bolesnicima. Pretpostavljam da će se masovna cijepljenja u populaciji početi provoditi tijekom proljeća sljedeće godine. Ako u sljedećih šest do osam mjeseci obuhvatimo cijepljenjem znatan dio populacije i uzimajući u obzir da će širenje virusa tijekom ljeta ipak biti usporeno, mislim da bi se epidemija mogla staviti pod nadzor do ljeta ili jeseni sljedeće godine. No, do tada ćemo se morati još uvijek prilično strogo pridržavati propisanih epidemioloških mjera. Dakle, odgovor na vaše pitanje je da će nam predstojeći blagdani biti još uvijek jako izazovni i drugačiji od dosadašnjih. Štoviše, očekujem i izvjesno pogoršanje situacije po pitanju hospitaliziranih i umrlih, a što će biti refleksija sadašnje loše situacije s epidemijom.

Rezultati u jesen 2021.

Cijepljeni će dobiti dvije doze cjepiva, a to je proces koji ipak traje. Pfizer/BioNTech kao i Modernino cjepivo u studijama su pokazali 95-postotnu učinkovitost, a treći igrač AstraZeneca prikuplja dodatne dokaze za registraciju. Kada možemo očekivati prve rezultate, prve imunizacije u svijetu i kod nas?

– Cijepljenje će se kod spomenutih cjepiva odvijati u dvije doze, što znači da će se druga doza cjepiva davati tri tjedna nakon prve. Otprilike tjedan dana nakon druge doze možemo očekivati razinu imunosti koja je potrebna za zaštitu od infekcije. Sveukupno, potrebno je otprilike mjesec dana od prve doze cjepiva kako bi se postigla puna zaštita. S obzirom da je regulatorna agencija za lijekove Velike Britanije (MHRA) već odobrila cjepivo konzorcija Pfizer/BioNTech, cijepljenje će kod njih početi već sljedeći tjedan, što znači da će oni koji budu cijepljeni postići imunost već početkom siječnja.

SNIMIO: SERGEJ DRECHSLER

FDA, američka regulatorna agencija za lijekove, planira razmotriti cjepivo spomenutog konzorcija 10. prosinca, a cjepivo konzorcija Moderna-NIH (Nacionalni institut za zdravlje SAD) 17. prosinca. Ako oba cjepiva budu odobrena, u SAD-u bi cijepljenje moglo početi već krajem godine. Kao što sam već spomenuo, europska regulatorna agencija za lijekove (EMA) će donijeti odluku o cjepivu konzorcija Pfizer-Biontech 29. prosinca, a sastanak u vezi cjepiva konzorcija Moderna-NIH je predviđen za 12. siječnja. Slijedom toga, ako odluke EMA budu pozitivne, cijepljenje u EU-u će početi u siječnju sljedeće godine. Hrvatska je rezervirala po milijun doza za sljedeću godinu od svakog od spomenuta konzorcija, što znači da će to biti dostatno za cijepljenje oko milijun ljudi.

Veći obuhvat cijepljenih morat ćemo pričekati, budući da će se prvim tranšama cjepiva cijepiti najrizičnije skupine. Kada možemo očekivati masovnija cijepljenja u svijetu, s obzirom da su Velika Britanija i Francuska već su najavile da procijepljenost, a time i normalizaciju života, očekuju do ljeta?

– Mislim da masovnija cijepljenja možemo očekivati na proljeće sljedeće godine, najvjerojatnije već u ožujku ili travnju. Kampanja će trajati kontinuirano tijekom cijele sljedeće godine, što će ovisiti i o dinamici isporuke cjepiva spomenutih tvrtki, ali i o odobravanju cjepiva drugih. Radi se o ogromnom broju ljudi, a potrebe za cjepivom nadmašuju trenutne kapacitete farmaceutskih tvrtki. Premda one već proizvode i stalno povećavaju proizvodnju cjepiva, za očekivati je da će se cijepljenje odvijati u više valova tijekom godine. Ako obuhvat populacije bude značajan, barem 30 do 40 posto do ljeta, onda možemo postupno očekivati smirivanje epidemije tijekom ljeta, a napose do jeseni sljedeće godine kada bi procijepljenost trebala biti iznad 50 posto. Smatram se da bi ciljna vrijednost obuhvata populacije trebala biti oko 70 posto kako bi se postigao kolektivni imunitet na virus, uzimajući u obzir prilično visoku deklariranu učinkovitost cjepiva od preko 90 posto. U svakom slučaju, do ljeta ili jeseni sljedeće godine trebao bi značajno pasti broj slučajeva s teškim oblicima bolesti i broj smrtnih slučajeva kod nas i u svijetu.

Dizajniranje cjepiva

Trenutno se u svijetu više od deset cjepiva nalazi u završnoj fazi istraživanja. Koje bi bile glavne odrednice pojednih tehnologija koje koriste, koji su njihovi plusevi i minusi u primjeni i očekujete li nuspojave?

– Trenutno je 13 cjepiva u trećoj fazi kliničkih ispitivanja, odnosno ispitivanja učinkovitosti i sigurnosti vakcine na velikom broju ljudi od nekoliko desetaka tisuća. Obično se radi o ispitivanjima u kojima se polovici ispitanika, dobrovoljaca daje cjepivo, a drugoj polovici se ubrizgava fiziološka tekućina koja ne sadrži cjepivo – placebo. Sve doze su šifrirane tako da provoditelji testiranja ne znaju jesu li nekome dali cjepivo ili placebo. Potom se promatra koliko će se pojaviti bolesnih osoba među tretiranima i u kojoj testnoj skupini, cjepivo ili placebo, te se na temelju omjera oboljelih između spomenutih skupna utvrđuje učinkovitost cjepiva. Istovremeno, prate se sve potencijalne nuspojave samoga cijepljenja na svim dobrovoljcima te se na temelju razlike između skupina zaključuje i kolika je sigurnost cjepiva. Dakle, nakon ovako provedenog i znanstveno dokumentiranog istraživanja, koje podliježe striktnoj kontroli regulatornih agencija, možemo biti prilično sigurni da je cjepivo sigurno i da nema težih nuspojava.

Cjepiva koja su ušla u treću fazu kliničkih ispitivanja koriste nekoliko platformi, tehnologija kao što su: glasnička RNK, virusni vektori poput adenovirusnih vektora, zatim virusni proteini, oslabljeni SARS-CoV2 virus te neke postojeće vakcine na druge patogene koje pokazuju zaštitu od COVID-19. Što se tiče tehnologije glasničke RNK radi se o sintetičkoj molekuli koja kodira virusni protein ili dijelove virusnih proteina, a koja je pakirana u »masne kapljice« odnosno lipidne čestice ili neke druge nosače putem kojih se može dostaviti u stanice. gRNK je relativno kratkotrajno prisutna u stanicama nakon cijepljenja, ali to je dovoljno da se proizvede virusni protein na koji želimo dobiti imunost. Na tom principu se temelje cjepiva spomenutih konzorcija Pfizer/BioNTech (SAD/Njemačka) i Moderna/NIH (SAD). Ovo je relativno novi pristup u dizajniranju cjepiva. Druga grupa cjepiva su ona koja koriste virusne vektore, poglavito adenovirusne. Radi se promijenjenom adenovirusu u koji se ubacuje gen za odgovarajući virusni protein na koji želimo stvoriti imunost.

Ovi vektori su također privremeno prisutni u našim stanicama i već se neko vrijeme koriste u dizajniranju različitih cjepiva kao primjerice kod cjepiva za ebolu. Adenovirusne vektore koriste konzorciji i tvrtke kao što su: Astra Zeneca/Oxford (SAD/Velika Britanija), CanSinBio (Kina), Gamaleja istraživačkog instituta (Rusija) i Johnson & Johnson (SAD). Treća grupa cjepiva koristi virusne proteine vezane uz nanočestice, koji mogu direktno potaknuti imunološki sustav. Takvo cjepivo od tvrtke Novavax (SAD) trenutno je također u trećoj fazi kliničkog ispitivanja. Slično je i cjepivo tvrtke Medicago/GSK (SAD/VB). U svrhu tog cjepiva se koriste stanice biljke duhana u koje se ubacuju odgovarajući virusni geni koji kodiraju proteine koji u tim stanicama stvaraju određene formacije slične virusnim česticama.

One se koriste za imunizaciju. Četvrta grupa cjepiva koristi umrtvljeni ili oslabljeni SARS-CoV2 virus. Ovo je klasični, stariji način proizvodnje cjepiva koji se, za razliku od prethodnih, sve manje koristi u modernim cjepivima zbog veće mogućnosti razvoja nuspojava. Dva ovakva cjepiva testira kineska tvrtka Sinopharm, jedno u suradnji sa Wuhan institutom, a drugo sa Pekinškim institutom za biološke proizvode. Tu su tvrtke Sinovac Biotech (Kina) i Bharat Biotech (Indija) koje također testiraju sličan tip cjepiva. Pored navedenih, Murdoch Children’s Research Institute (Australija) testira njihovo cjepivo protiv tuberkuloze BCG, koje izgleda izaziva imunost na SARS-CoV-2. Dakle radi se o testiranju postojećeg cjepiva za drugu upotrebu.

Sigurno unatoč »pritisaka«​

Europska unija pa i Hrvatska rezervirale su najviše doza tzv. oksfordskog cjepiva, njegova završna ispitivanja su se produžila, a zaštita je slabija od one koju pružaju cjepiva koja su već u fazi registracije. U čemu je razlika i očekujete li različite stupnjeve zaštite između pojednih cjepiva?

– Što se tiče cjepiva konzorcija AstraZeneca/Oxford University, oni su po završetku treće faze kliničkih ispitivanja zatražili odobrenje od strane američke regulatorne agencije FDA, koja je zatražila dodatna klinička ispitivanja. Naime, spomenuti konzorcij tijekom kliničkog ispitivanja promijenio je način imunizacije tako da je umjesto pune prve doze cjepiva počeo koristiti pola doze. Ova promjena se pokazala učinkovitijom 90 posto u odnosu na početno ispitivanje gdje su koristili punu prvu dozu cjepiva koja je iznosila 62 posto. Glavna primjedba FDA je bila da promijenjeni režim cijepljenja nije obuhvatio populaciju iznad 55 godina, koja razvija i najviše teških oblika bolesti, te je od njih zatražio da nadopune kliničku studiju sa tom populacijom. Ako se pokaže da je cjepivo u tom novom režimu cijepljenja jednako uspješno u zaštiti populacije iznad 55 godina, onda bi se moglo zaključiti da je ovo cjepivo jednako vrijedno kao i vakcine temeljene na gRNK. Što se tiče ruskog cjepiva Sputnik V Gamaleja Research Instituta, koje je također temeljeno na adenovirusnom vektoru, postoje preliminarni podaci na 39 oboljelih ispitanika gdje se tvrdi da je učinkovitost ovoga cjepiva 95 posto. Ako se po završetku kliničke studije koja je u tijeku pokaže da je ova učinkovitost stvarna, onda nema nikakvog razloga za sumnju da je ova vakcina manje učinkovite od onih zasnovanih na gRNK.

Nikad u povijesti nismo svjedočili tako brzom pronalasku zaštite od pandemije koja je promijenila svijet. Kako je uopće moguće razviti cjepivo za manje od godinu dana i može li ono biti sigurno?

– Razvoj današnje bioznanosti i tehnologije omogućava nam da u vrlo kratkom roku možemo odrediti genomsku sekvencu patogena i napraviti uvid njegovu proteinsku strukturu. Isto tako postoje dovoljna znanja i iskustva o upotrebi pojedinih vektora u koje se mogu ugraditi pojedini virusni geni koji izražavaju protein ili dio proteina na koji želimo dobiti imunosni odgovor. Također, puno se zna i o tome kako inducirati određeni tip imunološkog odgovora koji može dati odgovarajuću zaštitu. Dakle, radi se o akumulaciji znanja i ekspertiza koje dopuštaju brzo kreiranje novih cjepiva.

S druge strane, postupak kliničkih ispitivanja cjepiva također se može značajno ubrzati, kao što smo vidjeli i iz primjera cjepiva na COVID-19. To se poglavito odnosi na treću fazu ispitivanja u kojoj se istraživanja provode na nekoliko desetaka tisuća dobrovoljaca. U ovom slučaju smo vidjeli paralelno provođenje ispitivanja u više država i bolnica što je znatno ubrzalo ispitivanja, ali je isto tako iziskivalo investiciju velikih novčanih sredstava u kratkom vremenu. Zato i postoji veliki interes farmaceutskih tvrtki i navedenih konzorcija da se čim prije odobre klinička ispitivanja. S druge strane tu je i interes vlada pojedinih zemalja da čim prije stave epidemiju pod kontrolu, a to se može učinkovito učiniti jedino cijepljenjem. No, bez obzira na te svojevrsne »pritiske«, ispitivanje se mora provesti na odgovarajućem broju ljudi. Regulatorne agencije vrlo striktno provode provjeru podataka koji moraju biti dobro dokumentirani i sigurno neće odobriti nikakvo polovično testiranje kao što je u slučaju konzorcija AstraZeneca/Oxford ili dopustiti registraciju cjepiva koje ima ozbiljne nuspojave. Stoga možemo biti u najvećoj mjeri sigurni da će odobrena cjepiva biti sigurna za upotrebu.

Pomaci u znanosti

Što su istraživanja na cjepivu protiv koronavirusa donijela znanosti? Naime, neka su cjepiva po tehnologijama koje koriste, poput glasničke RNK na kojima se bazira dio cjepiva, relativno inovativna.

– Koronavirus potaknuo je čitav niz znanstvenih i biotehnoloških istraživanja koja su iznjedrila brojne pomake u poznavanju biologije virusa, ali i neka biotehnološka rješenja u kreiranju novih vakcina. Upravo gRNK cjepivo koje spominjete, relativno je novo i zaštićeno patentima od strane spomenutih tvrtki. Trenutno se velik novac diljem svijeta investira u istraživanja COVID-19, što je motivirano željom vlada različitih zemalja da se čim prije epidemija stavi pod kontrolu. No, ne treba niti pretjerivati s istim na račun financiranja drugih vrijednih projekata u znanosti.

Ne mogu se svi baviti sa COVID-19 na jednako kompetitivan način, a poglavito ne danas, kada se cijeli svijet fokusira na istraživanje ovoga virusa. Jednostavno potrebna je dobra procjena po pojedinim zemljama koliki će biti cost-benefit takvih ulaganja ako se uzme u obzir s kojim znanstvenim potencijalima u tom području pojedina zemlja raspolaže. Na primjer, u Hrvatskoj postoji samo jedan laboratorij u kojem se može raditi s ovim virusom, a primjerice uopće ne postoji niti jedna nastamba za eksperimentalne životinje te kategorije u kojoj bi se moglo istraživati ovaj tip virusa.

U ovom trenutku većina resursa zdravstvenih sustava u svijetu usmjerena na liječenje bolesnika s COVID-om te postoji opasnost da ostale bolesti, koje se inače smatraju vodećim uzrocima smrtnosti, budu prekasno otkrivene, a time i teže izlječive. Jesu li prema vašem mišljenju i istraživački resursi u medicini usmjereni na COVID u tolikoj mjeri da su zanemarena neka druga područja istraživanja?

– Da, donekle se slična situacija događa i u znanosti gdje se dobar dio resursa preusmjerava u istraživanje COVID-19 na račun drugih područja znanosti. Doduše, ovdje treba reći da je to do neke mjere poželjno da se angažiraju znanstveni resursi u rješavanje ovako akutnog problema kao što je COVID-19. No, u tome treba imati pravu mjeru koju treba odrediti vlada svake države, a koja je utemeljena na stvarnoj analizi mogućnosti i potreba.

Kako će se virus SARS CoV-2 ponašati u sljedećim fazama nakon što se dio stanovništva procijepi, što očekujete?

– Cijepljenje će, ukoliko bude zahvaćen značajan dio populacije, dovesti do smirivanja epidemije i njezine kontrole do ljeta ili jeseni sljedeće godine. Ne vjerujem da će virus u međuvremenu toliko mutirati da postojeća cjepiva neće biti djelotvorna. Ovaj virus zapravo i nije sklon toliko mutacijama kao neki drugi RNK virusi. Mislim da najveća opasnost leži u nama samima, odnosno u našoj neinformiranosti, sebičnosti i društvenoj neodgovornosti koja može značajno umanjiti blagotvornost cijepljenja. Ako procijepljenost bude mala, onda će virus i dalje cirkulirati u populaciji i povremeno izazivati teške posljedice i smrt kod osjetljivih osoba koje ne moraju nužno biti samo one iz starije dobne skupine.