Studirao na Medicinskom fakultetu u Zagrebu, a bio sudionik antifašističkog pokreta u II. Svjetskom ratu. Na filmu je od 1950., najprije kao direktor Jadran filma, čiji je jedan od umeteljitelja. Debitirao je igranim filmom U oluji (1952.), a nakon drugog igranog filma, komedije Jubilej gospodina Ikla (1955.), posvetio se crtanomu filmu. Jedan je od osnivača Zagrebačke škole crtanog filma. Isprva radi kao scenarist (s Vladimirom Tadejom) nekih od prvih uspjeha Zagrebačke škole crtanog filma (npr. Premijera i Na livadi N. Kostelca te Cowboy Jimmy D. Vukotića – svi 1957.). Godine 1957. režirao je svoj prvi crtani film Strašilo, koji je dobio Grand Prix u Veneciji i prvi je veliki međunarodni uspjeh Zagrebačke škole. Ubrzo je i drugim filmovima Happy End (1958.), Inspektor se vratio kući, Kod fotografa (oba 1959.) te Mala kronika (1962.) stekao ugled jednog od prvaka Škole.
Ti su mu filmovi – zaokupljenošću suvremenom tematikom (osamljenost, otuđenje u urbanom svijetu) te modernošću i inovativnošću izraza (nizovi paralelnih kolorističkih planova, kolažno umetanje isječaka fotografija, unošenje realnih predmeta u sliku) – donijeli nagrade na najuglednijim svjetskim festivalima (npr. Venecija, Annecy, Oberhausen, Bergamo, Edinburgh).
Godine 1963. Mimica se vratio igranomu filmu. Katkada ponavljajući motive iz crtanih filmova te prihvaćajući među prvima u Hrvatskoj modernističke stilske i tematske elemente režirao je fimove Prometej s otoka Viševice (1965., Velika zlatna arena u Puli), Ponedjeljak ili utorak (1966., Velika zlatna arena u Puli), Kaja, ubit ću te (1967). Nakon toga pristup mu postaje znatno akademskiji (npr. Događaj, 1969; Seljačka buna, 1975; Banović Strahinja, 1981).
Vatroslav Mimica je imao rijetko istančan osjećaj za nepravde usmjerene prema čovjeku-pojedincu. Čovjek-pojedinac, a ne sustavi, bili su mu uvijek središnji motiv pričanja. Svi njegovi filmovi prožeti su tom središnjom idejom. Uvijek su mu individua i njezine ljudske slobode bile u prvom planu, a takav je bio i u privatnom životu«.
Odlazak Vatroslava Mimice nenadoknadiv je gubitak, ne samo za hrvatski nego i za europski film.