Od brojnih posljedica COVID-19 s kojima se svijet već sada suočava, jedna od najtežih svakako će biti eksplozija drugih bolesti koje su zbog prenapregnutosti zdravstvenog sustava ostale u sjeni pandemije.

Rak dojke najčešće je sijelo raka kod žena u svijetu, s procijenjenih 2.261.419 novih slučajeva u 2020. godini i najčešći je zloćudni uzrok smrti u žena na svijetu, s procijenjenih 684.996 smrtnih slučajeva u 2020. godini.

Kao rezultat visoke incidencije i dobre prognoze raka dojke visoka je i prevalencija, te se procjenjuje da je u 2020. godini u svijetu s rakom dojke dijagnosticiranim u posljednjih pet godina živjelo 7.790.717. žena.

​Prekid probira

Rak dojke i u Hrvatskoj je najčešći rak u žena, te je, prema zadnjim dostupnim podacima, u 2018. godini dijagnosticirano 2.845 slučajeva, što je 24 posto svih slučajeva raka kod žena. Prema podacima o mortalitetu, rak dojke treći je zloćudni uzročnik smrti kod žena u Hrvatskoj, sa 752 smrtna slučaja u 2019. godini.

– Pandemija bolesti COVID-19 uzrokovala je velike poteškoće za zdravstvene sustave diljem svijeta. U mnogim su zemljama zdravstveni sustavi i prije pandemije bili preopterećeni, s nedostatkom financijskih i ljudskih resursa.

Zbog toga su na početku pandemije odgođene određene zdravstvene usluge za koje je procijenjeno da nisu hitne. Jedna su od njih i programi za rano otkrivanje raka dojke, ističe prof. dr. Ingrid Belac Lovasić, predstojnica Klinike za radioterapiju i onkologiju u Kliničkom bolničkom centru Rijeka.

Pandemija koronavirusa u Hrvatskoj je zaustavila program ranog otkrivanja raka dojke 20. ožujka 2020. godine koji je ponovno pokrenut sredinom svibnja 2020. godine.

Prema riječima Belac Lovasić, osim prekida organiziranog probira, moguće je da su i same žene odgađale posjet liječniku tijekom pandemije zbog straha od zaraze koronavirusom.

Sve to otvorilo je mogućnost odgode dijagnoze i posljedičnog otkrivanja raka dojke u kasnijem stadiju, kada je liječenje teže i prognoza bolesti lošija.

– Provedena su brojna istraživanja o tome kako bi prekid provođenja probira na rak dojke mogao utjecati na broj novootkrivenih slučajeva.

U istraživanju provedenom u Italiji uspoređivale su se karakteristike slučajeva raka dojke koji su dijagnosticirani u svibnju i lipnju 2020. godine, nakon dvomjesečnog prekida programa screeninga, sa slučajevima dijagnosticiranim u svibnju i lipnju 2019. godine.

U usporedbi s 2019. godinom, u 2020. je otkriven znatno manji broju in situ slučajeva raka dojke te veći broj karcinoma stadija cT4, slučajeva s metastazama u limfne čvorove, kao i stadija III.

Nije bilo promjena u broju slučajeva stadija I, II i IV. Dodatno, rezultati su pokazali da se ta promjena u stadijima dogodila prvenstveno kod agresivnijih tipova raka dojke, navodi Belac Lovasić podsjećajući da je slično istraživanje provedeno u Nizozemskoj, te su dobiveni rezultati pokazali da je od devetog do 17. tjedna 2020. godine, u usporedbi s istim razdobljem 2018. i 2019. godine, otkriveno znatno manje slučajeva raka dojke u lokaliziranom i in situ stadiju, dok se broj slučajeva s proširenim metastazama nije bitno razlikovao.

​Retrospektivna studija

​Došlo je i do promjene u prvoj liniji terapije, odnosno smanjen je broj mastektomija s primarnom rekonstrukcijom dojke, a povećan broj hormonskih terapija.

– Nedavno su objavljeni i rezultati retrospektivne studije o utjecaju promjena u zdravstvenom sustavu tijekom pandemije bolesti COVID-19 na broj novodijagnosticiranih slučajeva raka dojke u Hrvatskoj. Autori su koristili podatke iz baze patohistološki potvrđenih slučajeva raka dojke.

Spomenuta baza uključuje podatke iz 25 hrvatskih bolnica, koje pokrivaju više od 95 posto dijagnoza slučajeva raka dojke u Hrvatskoj.

Uspoređivali su se broj slučajeva raka dojke dijagnosticiranih u razdoblju 2017. do 2019. godine sa slučajevima dijagnosticiranim u 2020. godini. Analiza trendova nije pokazala bitne promjene u trendu na mjesečnoj razini u 2017., 2018. i 2019. godini, međutim, u 2020. godini zabilježena su dva različita trenda, s pregibom u krivulji u svibnju.

U prvom promatranom periodu od siječnja do svibnja zabilježen je pad od 11 posto na granici značajnosti, dok je u idućem razdoblju do prosinca zabilježen značajan prosječni tjedni porast od 7,6 posto.

Nakon zatvaranja bolnica 15. ožujka 2020. godine, u travnju je zabilježeno 33 posto manje slučajeva u usporedbi s ožujkom, dok je tijekom travnja, svibnja i lipnja 2020. godine zabilježeno 24 posto manje dijagnosticiranih slučajeva raka dojke u usporedbi s istim razdobljem 2019. godine.

No, ako promatramo cijelu 2020. godinu, u usporedbi s 2019. godinom bilo je dijagnosticirano samo 27, odnosno jedan posto slučajeva manje, objašnjava Belac Lovasić.

Kako dodaje, dobiveni rezultati pokazali su značajan, i očekivan, utjecaj zatvaranja bolnica na broj novodijagnosticiranih slučajeva raka dojke. Međutim, odmah nakon ublažavanja mjera i otvaranja bolnica broj dijagnosticiranih slučajeva počeo je rasti, te ukupni podaci za 2020. godinu pokazuju da nema značajnije razlike u usporedbi s prethodnim godinama.

Ipak, kasnije postavljanje dijagnoze u razdoblju od travnja do lipnja moglo bi rezultirati negativnim učincima na proširenost bolesti prilikom dijagnoze, kasnijim započinjanjem liječenja, te, posljedično, lošijom prognozom. Te je učinke, smatra Belac Lovasić, potrebno i dalje analizirati.

Hormonski ovisan rak

Riječka onkologinja koja se u svojem užem radu na klinici bavi upravo liječenjem karcinoma dojka, naglašava kako se sve bolesnice s rakom dojke mogu se podijeliti u tri osnovne skupine: bolesnice s hormonski ovisnim rakom dojke, bolesnice s HER2 pozitivnim rakom dojke i bolesnice s trostruko negativnim rakom dojke.

Hormonski ovisan rak dojke najzastupljeniji je rak dojke s učestalošću od 70-ak posto svih slučajeva raka dojke. Endokrino liječenje usmjereno na estrogeni receptor (ER) jedna je od najuspješnijih strategija u protutumorskom liječenju te ishodišna točka razvoja ciljane terapije.

Indicirano je u svim linijama liječenja hormonski ovisnog raka dojke, a temelji se na blokiranju vezanja između estrogena i estrogenskog receptora.

– Još u kasnim 60-im godinama prošlog stoljeća otkriven je prvi klinički koristan antiestrogen: tamoksifen, selektivni modulator estrogenih receptora (ER), te je postao alternativa kirurškom odstranjenju ili radioterapijskoj ablaciji endokrinih organa.

To je bio početak nezaustavljivog razvoja hormonske terapije, koja svakako zaslužuje distinkciju prve ciljane terapije za rak dojke. Adjuvantno endokrino liječenje standard je u svih oboljelih s ER+ rakom dojke, neovisno o prethodnoj primjeni kemoterapije ili ciljanog liječenja.

Odabir liječenja ovisi o menopauzalnom statusu, dok su eventualni drugi čimbenici koji mogu utjecati na izbor liječenja učinkovitost pojedinih lijekova i profil sigurnosti. Dužina adjuvantnog liječenja iznosi pet godina, dok se produženo endokrino liječenje, sedam i 10 godina, može razmotriti i preporučiti u bolesnica s povišenim rizikom za kasni povrat bolesti, kaže Belac Lovasić.

HER2 pozitivni rak

Pojačana izraženost HER2 receptora prisutna je u 15 do 20 posto slučajeva raka dojke. HER2 pozitivnost označava agresivniji imunofenotip i lošiji ishod bolesti, no uvođenje trastuzumaba, monoklonalnog protutijela koje se veže na ekstracelularnu domenu HER2 receptora, u terapiju bolesnica drastično je promijenila prognozu bolesti.

– Dodatak trastuzumaba najprije u liječenju metastatske bolesti, a kasnije i u adjuvantnoj primjeni doveo je do značajnog produljenja ukupnog preživljenja. Unatoč značajnom produljenju preživljenja bez progresije bolesti i ukupnog preživljenja u ranom raku dojke, povrat bolesti javi se u oko četvrtine bolesnica, stoga je fokus istraživanja usmjeren prema dodatnoj intenzifikaciji liječenja najčešće kombiniranjem dvaju anti HER2 lijekova.

Tako se danas uz trastuzumab koristi pertuzumab, protutijelo, konjugat citostatika i protutijela TDM1 i ireverzibilni pan-HER2 inhibitor neratinib. Neoadjuvantna terapija u prošlosti je bila rezervirana za inoperabilne, lokalno uznapredovale ili upalne karcinome dojke kako bi se postigla operabilnost i povećala kvaliteta operativnog zahvata.

Međutim, posljednjih godina mijenja se paradigma liječenja te se u odluke o neoadjuvantnoj terapiji ne uključuje samo stadij bolesti nego i biologija tumora.

Danas se neoadjuvantno liječi većina HER2 pozitivnih tumora, a ovaj koncept omogućuje in vivo testiranje osjetljivosti na liječenje i omogućuje daljnju personalizaciju adjuvantnog dijela liječenja i isto tako predstavlja put za ubrzano odobrenje novih lijekova.

Današnji standard u neoadjuvantnom liječenju HER2 pozitivnih bolesnica uključuje kemoterapiju temeljenu na kombinaciji antraciklina i taksana i imunoterapiju dualnom anti HER2 blokadom pertuzumabom i trastuzumabom koji se ordiniraju s taksanskim dijelom kemoterapije.

Potom slijedi operativni zahvat te adjuvantna radioterapija, ako je indicirana, nastavak anti HER2 terapije pri čemu izbor ovisi o stopi odgovora i endokrine terapije ako se radilo o hormonski ovisnim tumorima.

Stopa patološkog kompletnog odgovora nakon operativnog zahvata povezana je s boljom prognozom i pruža informacije o odgovoru tumora na provedeno liječenje. Združene analize neoadjuvantnih studija definiraju patološki kompletni odgovor kao najsnažniji prognostički faktor pri procjeni ishoda liječenja.

Ukupno gledajući, HER2 pozitivne bolesnice u kojih je postignut potpun patološki odgovor imaju dulje i ukupno preživljavanje, tumači Belac Lovasić.

​Trostruko negativni rak

Trostruko negativni rak dojke (TNRD) javlja se u oko 15 do 20 posto svih slučajeva raka dojke. Obično se javlja u nešto mlađoj populaciji žena u odnosu na medijan dobi oboljelih od raka dojke općenito. Karakterizira ga agresivna biologija, nepovoljan klinički tijek i loša prognoza.

Prema riječima predstojnice riječke Klinike za radioterapiju i onkologiju, u kliničkom smislu njegova je specifičnost tzv. paradoks trostruko negativnog raka dojke, odnosno činjenica da često vrlo dobro i brzo odgovori na kemoterapijsko liječenje, no nakon toga, zbog visoke stope povrata bolesti, naposljetku ima loš ishod.

– Danas još uvijek nemamo ciljanu terapiju kojom bismo djelovali na trostruko negativni rak dojke te je kemoterapija i dalje temelj sustavnog liječenja. Ona, uz operativni zahvat na dojci i pazušnoj jami te regionalno zračenje, predstavlja standardnu kliničku praksu.

Standardni pristup u liječenju ranog stadija bolesti danas predstavlja neoadjuvantni pristup, odnosno primjena sustavne antineoplastične terapije prije operativnog zahvata.

Neoadjuvantnim pristupom osigurava se, s kirurške strane, bolja operabilnost lokoregionalne bolesti, a s onkološke strane mogućnost in vivo praćenja odgovora na primijenjenu terapiju i eskalacija terapije u postoperativnom tijeku, ovisno o postignutom odgovoru na neoadjuvantno primijenjeno liječenje.

Time se dodatno raščlanjuje među inicijalno sličnim slučajevima one s boljom prognozom, odnosno slučajeve koji su odlično odgovorili na neoadjuvantno liječenje, od onih s najlošijom prognozom, odnosno onih s ostatnom bolešću nakon provedenog standardnog neoadjuvantnog liječenja.

S obzirom na to da je potpun patološki odgovor signal za vjerojatno i dugoročno bolje ishode, neoadjuvantni pristup nastoji se primijeniti u što većem broju slučajeva trostruko negativnog raka dojke, naglašava Belac Lovasić.

Napredovanjem znanosti u liječenju drugih podtipova raka dojke postignut je značajan pomak, no trostruko negativni rak dojke i dalje je ostao biološki agresivan oblik raka, s malo terapijskih mogućnosti i kemoterapijom kao temeljnom sustavnom terapijom.

​Ispitivanje cjepiva

​Znanstvenici pokušavaju pronaći nove oblike liječenja, pa je tako na klinici u Clevelandu nedavno započela prva faza kliničke studije koja ispituje cjepivo protiv ovog najagresivnijeg oblika raka dojke.

U studiju je uključena mala skupina žena koja je završila liječenje trostruko negativnog raka dojke otkrivenog u ranom stadiju. U studiju su uključene žene koje ne planiraju trudnoću, a ispitanice nemaju znakove bolesti, ali su i dalje u visokom riziku.

– Studija bi trebala determinirati maksimalnu tolerirajuću dozu vakcine u bolesnica s nemetastatskim trostruko negativnim rakom dojke. Vakcina protiv trostruko negativnog raka dojke usmjerena je na razvoj imunološkog odgovora na antigen alfa laktalbumin – mliječni protein koji je izražen u stanicama trostruko negativnog karcinoma dojke.

Ono što je svakako za sada poznato jest da se najbolji terapijski pristup može kreirati primjenom neoadjuvantnog pristupa liječenju trostruko negativnog raka dojke čime se može maksimalno, u kontekstu današnjih mogućnosti, personalizirati pristup i dodatno diferencirati slučajeve s višim, odnosno nižim rizikom od lošeg ishoda te time i eventualno eskalirati terapijski pristup, zaključuje Belac Lovasić.